qq名字网克莱恩莱文综合症
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文章来源：中华精神科杂志, 2020,53(05) : 449-452.
作者：任红红 黄兴东 王前进 李锦光 刘铁桥 唐劲松 陈晓岗
摘要克莱恩-莱文综合征（Klein-Levin Syndrome，KLS）是一种慢性复发性的睡眠障碍，其特征是周期性睡眠过多，可伴有认知功能障碍、饮食障碍、行为异常、感知觉障碍以及情绪障碍等，间歇期各项功能均完全正常。大多数KLS病例属于散发性病例，目前国外关于KLS家族性病例的报道仅有17例，而国内报道较少。我们分析了1例家族性KLS患者的详细病史、实验室检查、鉴别诊断及其家庭成员的患病情况等，以期为后续完善KLS家族性病例的相关研究提供参考。
临床资料 患者女，15岁，高一学生。因“反复周期性嗜睡3年余，再发1 d”于2019年1月17日收入中南大学湘雅二医院精神科住院治疗。2015年10月1日患者无明显诱因出现头晕、困倦、整天想睡觉，每天睡眠时间约20 h，呼唤姓名能被叫醒，醒后精神恍惚，回答问题简短，易怒，觉得外面世界不真实，可自主醒来进食和上厕所，无梦游、梦呓、跌倒、抽搐、大小便失禁等表现，进食量少，每餐不足50 g，有时1~2 d不进食，与月经周期无关，当地医院行MRI、心电图、血常规等检查均未见异常，暂未予特殊治疗。症状持续7 d后患者自行醒来，醒后全身乏力、困倦等症状，但能正常生活、上学，对发作过程能回忆。2018年11月4日患者无明显诱因再次出现嗜睡，能被唤醒，能自主醒来如厕，进食少，症状基本同前，2018年11月8日到武汉精神卫生中心就诊，行脑电图检查正常，诊断为抑郁症，予舍曲林50 mg/d，丙戊酸镁250 mg/d治疗。2018年11月11日起患者病情缓解后复学，之后生活、学习如常人。2018年12月17日再次发病，症状如前，仍约7 d后症状缓解复学。2019年1月16日再次发病，早上起床准备上学时突然感觉困倦、乏力、想睡觉，无法上学，在家睡了约20 h，能自主醒来如厕，能被唤醒进食，但进食量少，全天仅进食一两米饭，为明确诊断于2019年1月17日入住我科。患者发病以来，无高热、抽搐、昏迷史，无持续情绪高涨及低落史，发作期间进食差，睡眠增多，二便正常。体重无明显变化。既往史无特殊，月经史无特殊，病前性格：偏内向。
家族史：患者父亲10岁第1次发病，病前无明显诱因，表现为嗜睡，每天总睡眠时长18~20 h，期间有时只是想睡觉，但没睡着，能被唤醒，醒后看东西模糊，感觉外界不真实，不想吃饭，不想说话，不想动，精神状态差，性功能亢进。在当地医院对症治疗（具体诊治情况不详），持续约1个月，随后恢复正常生活、工作，醒后对发病经过能完全回忆。随后又发作3次，表现同前，每次持续时间7~14 d，发作间隔时间无规律。4次发病间歇期患者工作如常，情绪、饮食、行为完全正常。17岁后未再发作。患者双胞胎妹妹自小在亲戚家寄养。2018年4月患者妹妹无明显诱因出现乏力、困倦、想睡觉，呼唤姓名能被叫醒，醒后自诉看到的东西是假的，不想说话，不想吃饭，不想动，持续约15 d后恢复正常。随后又发作3次，每次持续时间7 d左右，表现同前，间隔时间无规律，发作间期生活、学习正常，情绪、饮食、认知功能正常。曾在浙江、上海等地多家医院门诊就诊，诊断为“抑郁症、癔症”，予以舍曲林、利培酮治疗，药物剂量具体不详。
体格检查无特殊。精神状况检查：步入病房，衣着适时整洁，嗜睡状态，能被唤醒，醒后能简短正确回答问题，之后又再次入睡。语声低、语量少。定向力完整，有自知力。未引出错觉、幻觉，查及非真实感，觉得外界看起来都不真实。无明显思维形式及思维内容障碍。注意力集中困难，智能初测可，记忆、计算可。情感反应协调，否认有持续情感低落及高涨史。意志活动减退，精力缺乏，活动减少，个人生活需督促。社会功能受损，发病后不能继续上学。进食少，睡眠增多。辅助检查：2019年1月17日入院后完善相关检查：甲状腺功能三项：游离三碘甲状腺原氨酸1.49 pg/ml；肝功能：白蛋白39.5 g/L；心电图、血常规、电解质、肾功能、血脂、乙肝三对、丙肝抗体、大小便常规等未见异常。2019年1月21日行多导睡眠监测（polysomnography，PSG）：（1）总有效记录时间为593.5 min，总睡眠时间为476.5 min，睡眠潜伏期46 min，睡眠效率80%。（2）睡眠中最低SpO2为96.4%，不符合睡眠呼吸暂停综合征的诊断。（3）非快动眼睡眠（non rapid eye movement，NREM）1期、2期、3期和快动眼睡眠（rapid eye movement，REM）期占总睡眠时间比为8.29%、60.34%、24.34%和7.03%。（4）患者经5次小睡试验中有2次进入2期睡眠，但睡眠潜伏期大于10 min，小睡试验呈阴性。（5）在整个记录中未见明显病理波及异常波形改变。脑MRI平扫+增强结果显示：未见明显异常；鼻窦炎。2019年1月23日查性激素全套6项、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）正常，复查甲状腺功能三项正常。量表评分：1月17日HAMA总分1分、HAMD17总分6分；1月23日HAMA总分0、HAMD17总分0、艾森克人格个性问卷总分38分，焦虑自评量表总分38分，抑郁自评量表总分36分，SCL-90总分7分，匹兹堡睡眠质量指数问卷总分4分，睡眠相关信念与态度量表总分96分，睡眠相关行为问卷总分82分，失眠严重指数问卷总分8分。入院诊断：克莱恩-莱文综合征（Kleine-Levin Syndrome，KLS）。
治疗经过：患者入院后整日嗜睡，使用碳酸锂500 mg/d、舍曲林50 mg/d治疗。1月18日总睡眠时间约18 h，期间能被唤醒，醒后能简短回答问题，但多问就心烦。患者诉脑子恍惚，看什么都不真实，并很快再次入睡，能自己醒来如厕，大小便正常。进食差，全天进食不足100 g。1月20日患者总睡眠时间约15 h，能被唤醒，醒后诉脑子恍惚，看外界的东西仍有不真实感。进食较前改善，每顿约2两米饭，能自己步行到楼下做检查。1月21日下午开始患者逐渐清醒，不想睡觉，能与母亲交流，但话少，对医护人员不予理睬，1月21日晚上几乎没睡。1月22日患者已完全清醒，无嗜睡，情绪稳定，对前几天生病时的情况能回忆起来，如到楼上评估量表，下楼行PSG检查，外出行头颅MRI检查等。患者诉之前就是想睡觉，不想动，不想讲话，被叫醒后觉得脑子恍惚，看外界觉得不真实。1月23日患者病情好转出院。目前随访2个月，患者未服用药物治疗，未见病情复发，情绪稳定，学习、生活如常人。
讨论 KLS又称“睡美人综合征”、反复发作性嗜睡症或周期性嗜睡症，是一种慢性复发性的睡眠障碍，其特征是周期性反复发作的睡眠过多（每天睡眠时长可达20 h），可伴有认知功能障碍、饮食障碍、行为异常、感知觉障碍以及情绪障碍等，间歇期各项功能均完全正常［1, 2］。KLS由1925年Kleine首次报道，1936年Levin对其做了进一步的阐述［3］。本病患病率为1~5/100万［4］，在世界范围内均有报道，但以犹太人更多见，主要起病于10~20岁，以男性多见。该病为间歇性病程，发作期持续3~21 d，间歇期可达2周至17年［5, 6］。大多数KLS病例属于散发性［7］，关于家族性KLS病例的报道很少，国外仅报道17例［8］，国内较少报道。目前尚缺乏KLS特异性的辅助检查，PSG在KLS的诊断中具有一定参考价值。1项关于KLS的PSG研究表明，NREM期在疾病发作早期开始减少，后期恢复正常；而REM期在疾病发作早期保持正常，后期开始减少［9］。关于KLS的诊断主要依靠其典型的临床表现及发作模式［10］。依据2014年美国睡眠医学会颁布的《睡眠障碍国际分类》第3版（International Classification of Sleep Disorders Third Version，ICSD-3）中KLS的诊断标准如下［11］：患者至少经历2次过度嗜睡及缓解期的反复发作，每次持续2 d至5周；通常这种反复发作每年超过1次，或至少每18个月1次；在发作间期患者的警觉性、认知功能、行为和情绪正常；发作期间患者必须至少出现下列1项症状：（1）认知功能障碍；（2）感知觉变化；（3）饮食异常（厌食或贪食)；（4）无节制行为（如性欲亢进）；排除其他疾病及药物或毒品滥用等导致的过度嗜睡。结合本例患者，病程3年余，呈慢性、间歇发作性病程，既往有2次过度嗜睡发作，时间可达20 h，每次持续7 d左右。此次发作嗜睡症状同前，发作期伴有明显的食欲减退、情绪暴躁、现实解体、认知功能障碍、行为异常。查体及神经系统未见阳性体征，发作间期患者功能完全正常。通过患者家族史可知，患者父亲及双胞胎妹妹有KLS发作史，说明该疾病具有一定的家族遗传倾向。患者无精神活性物质滥用史及器质性疾病基础，发病前无发热病史，体格检查未见异常。入院PSG结果显示睡眠时间长，睡眠效率低，REM期占总睡眠时间比明显降低，NREM相对正常。其他相关检查（头颅MRI、血常规、生化全项、性激素检查等）未见异常，可排除相关躯体性疾病。结合临床症状、体征、辅助检查、病情演变过程及家族遗传史，故诊断为KLS。
KLS临床少见，诊断较为困难，鉴别诊断非常重要。本病需要与以下疾病相鉴别：（1）抑郁症：本例患者发病主要以嗜睡为主，伴有头晕、困倦、语音低、语量少、精力下降、注意力难以集中、意志活动减退、个人生活需督促等抑郁症的表现，而且患者曾在外院诊断过抑郁症，很容易误诊为抑郁症。但KLS的重要特征是周期性的睡眠增多伴有情绪障碍，有一半的患者情绪障碍表现为抑郁情绪，几乎所有患者表现为易激惹，尤其在睡眠障碍、异常饮食行为被打断时。情绪障碍在疾病发作时表现十分突出，突然出现和消失，而且情绪问题与嗜睡症状之间相互平行，发作间期情绪一切正常。结合本例患者精神状况检查，否认有持续情感低落及高涨史，再结合患者量表检查均正常，可排除抑郁症的诊断［5］。（2）发作性睡病：同样以嗜睡为主要表现，发病年龄与KLS相近，均表现为日间不可控制的睡眠增多，同时伴有食欲亢进、认知能力下降等症状，两者容易混淆。但发作性睡病可随时随地发生，嗜睡时间短，1 d内可发作多次，同时可有猝倒症、睡眠瘫痪和入睡幻觉等。脑电图示REM期提前出现。再结合本例患者PSG显示：睡眠潜伏期46 min，小睡试验呈阴性。故排除发作性睡病［12］。值得注意的是，KLS经典的临床表现为嗜睡、食欲亢进和性欲亢进三联征，但本例患者表现为食欲减退，无明显的性欲亢进。既往研究表明，小于50%的患者存在KLS典型三联征，更常见的是认知功能障碍、人格和现实解体、“似曾相识”或梦样状态等［3］。与国外研究报道的以食欲亢进为主不同，国内患者以食欲减退居多，性功能亢进者少见［13］。
迄今为止，尚缺乏关于KLS的特效治疗方法。除严重的疾病发作外，最好的治疗方法是支持性心理治疗，包括：（1）允许患者在安全、寂静和舒适的环境中休息，不要试图叫醒患者，因为这可能加剧焦虑和抑郁的发生；（2）应推迟学校和工作活动，以至于有足够的睡眠时间，直到症状得到缓解；（3）加强对患者的监督，不应让患者在无人监管的情况下独处或开车或操纵重型机械；（4）应密切观察患者的抑郁或焦虑症状，必要时应进行治疗［5］。
在药物治疗方面，目前尚缺乏治疗KLS长期有效的药物。现存的治疗KLS的药物，大多数证据都是基于案例报道或者轶事证据，其研究结果各不相同，这也使得药物疗效具有一定的不确定性［4］。现有文献报道锂盐对KLS有治疗和预防复发的作用，但有效率低于50%［14］。其他药物如抗抑郁药、抗精神病药和中枢兴奋剂如哌甲酯等，尽管在某些报道中指出对患者有一定的益处，但是因这些药物疗效未进行长期随访，而且缺乏随机安慰剂对照试验，因此没有足够的证据支持这些药物治疗KLS长期有效［15］。此外，KLS被认为是自限性疾病，一般认为其具有良性转归，有自行好转的倾向［3］。即使对患者经验性的予以碳酸锂、舍曲林治疗后病情明显好转，但仍无法排除疾病本身自限性所致，仍需进一步随访。
本文的特点在于将KLS以家族性病例的形式进行报道。家族性KLS病例与散发性病例具有非常相似的人口学、临床和生物学特征，在无症状期两者无差别。但是，家族性KLS病例的发作频率较低［16］。值得注意的是，在散发性KLS病例中男性占主导地位（68%~87%）［17］，而家族性KLS病例与月经关系密切，提示女性激素与家族性KLS可能存在关联，而且在家族性KLS病例中，女性患者的月经来潮一般发生在首次KLS发作之前［16］。与月经相关性KLS不同的是，家族性KLS症状的复发并不总是与月经或产褥期有关［12］。其他的激素依赖性因素（如月经初潮及青春期年龄等）在家族性KLS和散发性KLS病例中无差异。一些症状如饮食障碍、发作后失眠等在家族性KLS病例中表现不明显［16］。
目前关于KLS的病因、发病机制以及治疗等方面均知之甚少，而且目前国内缺乏KLS家族遗传性病例的报道。借此案例让更多人了解该罕见疾病，更重要的是提出此疾病具有一定的家族遗传倾向，这可能对进一步了解KLS的发病机制有一定的帮助。本研究基于个案的形式进行报道，存在一定的局限性，如缺乏研究结果的普遍性、无法证实疾病结局的原因等等。在今后的研究中，我们应注重KLS家族遗传情况的研究，以便结合患者家族遗传史，制定出对患者更有利的诊治方案。
参考文献（略）
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